Bezvoljni Wade Wilson muči se u civilnom životu. Dani kada je bio moralno fleksibilan plaćenik, Deadpool, su iza njega. Kada se njegov svijet suoči s egzistencijalnom prijetnjom, Wade se mora nevoljko ponovno obući, uz još nevoljkijeg... nevoljnijeg? Najnevoljnijeg? Mora uvjeriti nevoljkog...
Priča se odvija u New Bedfordu, najvećoj komercijalnoj ribarskoj luci u Sjedinjenim Državama. Dva brata, Tom i Charlie, krenuli su svatko svojim putem, no jednog ljeta sudbina ih ponovno spaja. Uslijed očajnih okolnosti, braća su prisiljena sklopiti dogovor s bostonskim kriminalnim sindikatom....
Prošlo je nekoliko mjeseci otkako su mutanti zaustavili Williama Strykera, ali su to platili gubitkom Jean Gray, s čime se Scott nikako ne može pomiriti. Odlazi na mjesto na kojem ju je izgubio i ona se pojavi pred njim. Sukobi ljudi i mutanata, koji dosežu kritičnu točku, mogli bi uskoro...
Nakon međusobne borbe u prvom filmu, mutantski neprijatelji profesor Xavier i Magneto moraju se udružiti da nađu mutanta ubojicu koji je pokušao smaknuti predsjednika dok Mutantsku akademiju napadaju oružane snage.
